+
AUC: 10) C max. 27) C min. 51) La co-somministrazione di efavirenz con atazanavir / ritonavir non è raccomandata. Se è necessaria la co-somministrazione di atazanavir con un NNRTI, un aumento della dose di atazanavir e ritonavir, sia a 400 mg e 200 mg, rispettivamente, in combinazione con efavirenz potrebbe essere presa in considerazione con un attento monitoraggio clinico. (400 mg una volta al giorno / 200 mg una volta al giorno / 600 mg una volta al giorno, tutti somministrati con il cibo) AUC: 26) C min. 49) Rispetto ad atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno alla sera, senza efavirenz. Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può contrastare negativamente l'efficacia di atazanavir. sulla base di un confronto storico (300 mg due volte al giorno / 100 mg due volte al giorno / 600 mg una volta al giorno) inferiore a dosi raccomandate risultati simili sono attesi con dosi raccomandate. Studi specifici di interazione Non sono stati effettuati con efavirenz e NRTI diverso lamivudina, zidovudina e tenofovir disoproxil fumarato. Interazioni clinicamente significative non sono attesi perché gli NRTI vengono metabolizzati per via diversa da quella di efavirenz ed è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e vie di eliminazione. Nessun aggiustamento della dose è necessario per entrambi i medicinali. Interazione non studiata. Poiché l'uso di due NNRTI non si è dimostrato vantaggioso in termini di efficacia e sicurezza, la co-somministrazione di efavirenz e un altro NNRTI non è raccomandato. Epatite C antivirali (induzione del CYP3A - effetto sul boceprevir) Nessun effetto (25 concentrazioni plasmatiche di boceprevir sono diminuite quando somministrato con efavirenz L'esito clinico di questa osservata riduzione delle concentrazioni di boceprevir di valle non è stato direttamente valutato (1.125 mg ogni 8 ore / 600.. mg una volta al giorno) Telaprevir (rispetto a 750 mg ogni 8 ore): AUC: 27) C max. 24) C min. 34) AUC: 26) C max. 32) C min. 19) (induzione del CYP3A da parte di efavirenz) Se efavirenz e telaprevir sono co-somministrati, telaprevir 1.125 mg ogni 8 ore devono essere utilizzati. (150 mg una volta al giorno / 600 mg una volta al giorno) AUC: 74) Cmax: 56) Cmin: 92) Nessun effetto (25 (CYP3A4 induzione) La somministrazione concomitante di simeprevir con efavirenz ha comportato la riduzione significativamente le concentrazioni plasmatiche di simeprevir causa dell'induzione del CYP3A da parte di efavirenz, che possono causare la perdita dell'effetto terapeutico di simeprevir. La co-somministrazione di simeprevir con efavirenz non è raccomandato. C max. 19) ha manifestato rash cutanei nel 46 di volontari non infetti trattati con efavirenz e claritromicina. Il significato clinico di questi cambiamenti nei livelli plasmatici di claritromicina non è nota. Alternative alla claritromicina (ad esempio azitromicina) possono essere considerati. Nessun aggiustamento della dose è necessario per efavirenz. Altri antibiotici macrolidi (ad esempio, eritromicina) / Efavirenz Interazione non studiata. Non sono disponibili dati per raccomandare una dose. (300 mg una volta al giorno / 600 mg una volta al giorno) AUC: 47) C max. 46) C min. 56) C min. 1) La dose giornaliera di rifabutina deve essere aumentata del 50 quando somministrato con efavirenz. Considerare il raddoppio della dose di rifabutina nei regimi in cui la rifabutina viene somministrata 2 o 3 volte a settimana in combinazione con efavirenz. L'effetto clinico di questo aggiustamento della dose non è stata adeguatamente valutate. tollerabilità individuale e la risposta virologica devono essere considerati quando si effettua l'aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). (600 mg una volta al giorno / 600 mg una volta al giorno) AUC: 36) C max. 28) C min. 46) (induzione di CYP3A4 e CYP2B6) quando prese con rifampicina in pazienti che pesano 50 kg o più, aumentando efavirenz dose giornaliera di 800 mg può fornire un'esposizione simile ad una dose giornaliera di 600 mg una volta preso, senza rifampicina. L'effetto clinico di questo aggiustamento della dose non è stata adeguatamente valutate. tollerabilità individuale e la risposta virologica devono essere considerati quando si effettua l'aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Nessun aggiustamento della dose è necessario per la rifampicina. AUC: 29) rispetto a 200 mg due volte al giorno da solo rispetto a 600 mg una volta al giorno da solo (inibizione competitiva del metabolismo ossidativo) Quando efavirenz è co-somministrato con voriconazolo, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg due volte al giorno e la dose di efavirenz deve essere ridotto di 50, vale a dire a 300 mg una volta al giorno. Quando si interrompe il trattamento con voriconazolo, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata. (200 mg una volta al giorno / 400 mg una volta al giorno) n interazioni farmacocinetiche clinicamente significative alcun aggiustamento della dose è necessario per entrambi i medicinali. Ketoconazolo e altri antifungini derivati AUC: 33) C max. 24) C min. 44) AUC: 40) C max. 26) C min. 53) (riduzione delle concentrazioni di carbamazepina: induzione del CYP3A4 diminuzione delle concentrazioni di efavirenz: induzione di CYP3A4 e CYP2B6) Lo stato stazionario AUC, Cmax e C min del metabolita attivo della carbamazepina sono rimasti invariati. La co-somministrazione di dosi più alte di efavirenz o carbamazepina non è stata studiata. Nessuna raccomandazione dose può essere fatta. Un anticonvulsivante alternativo dovrebbe essere considerato. I livelli plasmatici della carbamazepina devono essere monitorati periodicamente. Fenitoina, fenobarbital e altri anticonvulsivi che sono substrati degli isoenzimi CYP450 Interazione non studiata. C'è un potenziale di riduzione o un incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, fenobarbital e altri anticonvulsivi che sono substrati degli isoenzimi CYP450 quando co-somministrato con efavirenz. Quando efavirenz è co-somministrato con un anticonvulsivante che è un substrato degli isoenzimi CYP450, dovrebbe essere condotto un monitoraggio periodico dei livelli anticonvulsivanti. (250 mg due volte al giorno / 600 mg una volta al giorno) un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di efavirenz. Dati limitati suggeriscono non vi è alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell'acido valproico. Nessun aggiustamento della dose è necessario per efavirenz. I pazienti devono essere monitorati per il controllo delle crisi. Interazione non studiata. Interazioni clinicamente significative non ci si aspetta da vigabatrin e gabapentin sono eliminati esclusivamente immodificato nelle urine ed è improbabile che competere per gli stessi enzimi metabolici e vie di eliminazione di efavirenz. Nessun aggiustamento della dose è necessario per qualsiasi di questi medicinali. No clinicamente significativa interazione farmacocinetica Nonostante la diminuzione dell'esposizione buprenorfina, nessun paziente ha esposto i sintomi di astinenza. L'aggiustamento della dose di buprenorfina o efavirenz potrebbe non essere necessario quando co-somministrato. un intervallo di confidenza 90 se non diversamente specificato. b 95 intervalli di confidenza. Altre interazioni: efavirenz non si lega ai recettori dei cannabinoidi. i risultati dei test delle urine cannabinoidi falsi positivi sono stati riportati con alcuni test di screening nei soggetti non infetti e con infezione da HIV trattati con efavirenz. test di conferma con un metodo più specifico come cromatografia spettrometria di gas / massa è raccomandato in questi casi. 4.6 Fertilità, gravidanza e l'allattamento al seno donne in età fertile Vedere qui sotto e paragrafo 5.3. Efavirenz non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche dei pazienti richiede tale trattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a test di gravidanza prima di iniziare il efavirenz. Contraccezione in maschi e femmine contraccettivi di barriera dovrebbe essere sempre usato in combinazione con altri metodi di contraccezione (ad esempio, orali o altri contraccettivi ormonali, vedere paragrafo 4.5). A causa della lunga emivita di efavirenz, l'uso di adeguate misure contraccettive per 12 settimane dopo la sospensione di efavirenz è raccomandato. Ci sono state sette segnalazioni retrospettive di risultati coerenti con difetti del tubo neurale, tra cui meningomielocele, il tutto in madri esposte ai regimi contenenti efavirenz (esclusi eventuali a dose fissa di compresse in associazione efavirenz) nel primo trimestre. Due ulteriori casi (1 prospettici e retrospettivi 1), tra cui eventi coerenti con difetti del tubo neurale sono stati riportati con le compresse della combinazione a dose fissa contenente efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Una relazione causale di questi eventi all'uso di efavirenz non è stata stabilita, e il denominatore è sconosciuta. Come difetti del tubo neurale si verificano entro le prime 4 settimane di sviluppo fetale (momento in cui sono sigillati tubi neurali), questo potenziale rischio riguarderebbe donne esposte a efavirenz durante il primo trimestre di gravidanza. A partire dal luglio 2013, il Registro Gravidanza antiretrovirale (APR) ha ricevuto segnalazioni di potenziali 904 gravidanze con esposizione primo trimestre a regimi contenenti efavirenz, con conseguente 766 nati vivi. Un bambino è stato segnalato per avere un difetto del tubo neurale, e la frequenza e il modello di altri difetti di nascita sono stati simili a quelli osservati nei bambini esposti a regimi non efavirenz, così come quelli di HIV controlli negativi. L'incidenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale varia 0,5-1 caso ogni 1.000 nati vivi. Malformazioni sono state osservate nei feti di scimmie trattati con efavirenz (vedere paragrafo 5.3). Efavirenz ha dimostrato di essere escreto nel latte materno. Ci sono sufficienti informazioni sugli effetti di efavirenz in neonati / bambini. Rischio per il neonato non può essere esclusa. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con SUSTIVA. Si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessun caso al fine di evitare la trasmissione dell'HIV. L'effetto di efavirenz sulla fertilità maschile e femminile nei ratti è stato solo valutato a dosi che hanno raggiunto esposizione sistemica di farmaci equivalenti o inferiori a quelle raggiunte nell'uomo dato dosi raccomandate di efavirenz. In questi studi, efavirenz non ha compromesso l'accoppiamento o la fertilità dei ratti maschi o femmine (dosi fino a 100 mg / kg / bid), e non ha influenzato lo sperma o prole di ratti maschi trattati (dosi fino a 200 mg / bid). La capacità riproduttiva della prole nata a ratti femmina dato efavirenz non è stata influenzata. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine Efavirenz può provocare vertigini, difficoltà di concentrazione e / o sonnolenza. I pazienti devono essere informati che se si verificano questi sintomi devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare o usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Efavirenz è stato studiato in oltre 9.000 pazienti. In un sottogruppo di 1.008 pazienti adulti che hanno ricevuto 600 mg di efavirenz al giorno in combinazione con inibitori della proteasi e / o NRTI in studi clinici controllati, il più frequentemente riportato reazioni avverse di gravità almeno moderata segnalate in almeno 5 dei pazienti sono stati rash (11,6), capogiri (8,5), nausea (8,0), cefalea (5.7) e affaticamento (5,5). Le reazioni avverse più rilevanti connessi con efavirenz sono sintomi del sistema rash e nervoso. sintomi del sistema nervoso di solito iniziano subito dopo la terapia insorgenza e in genere terminano dopo le prime 2 - 4 settimane. Gravi reazioni cutanee, quali la sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme reazioni avverse psichiatriche tra cui la depressione grave, la morte per suicidio, e psicosi come comportamento e convulsioni sono stati riportati nei pazienti trattati con efavirenz. La somministrazione di efavirenz con il cibo può aumentare l'esposizione a efavirenz e può portare ad un aumento della frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Il profilo di sicurezza a lungo termine dei regimi contenenti efavirenz è stato valutato in uno studio controllato (006), in cui i pazienti hanno ricevuto efavirenz lamivudina zidovudina (n 412, durata media di 180 settimane), efavirenz indinavir (n 415, durata media di 102 settimane), o lamivudina indinavir zidovudina (n 401, durata mediana di 76 settimane). L'uso a lungo termine di efavirenz in questo studio non è stato associato ad alcun nuovo problema di sicurezza. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse di gravità moderata o superiore con almeno possibile relazione con il regime di trattamento (sulla base di investigatore attribuzione) riportata in studi clinici di efavirenz al dosaggio raccomandato in terapia di combinazione (n 1.008) sono elencati di seguito. Anche elencati in corsivo sono le reazioni avverse osservate dopo la commercializzazione in associazione con regimi di trattamento antiretrovirale contenenti efavirenz. La frequenza è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (1 / 10.000). disturbi del sistema immunitario, vedere la sezione Descrizione di reazioni avverse selezionate per ulteriori dettagli. Descrizione di reazioni avverse selezionate informazioni riguardanti la sorveglianza post-marketing tuttavia, le frequenze sono stati determinati utilizzando i dati di 16 studi clinici (n3,969). Queste reazioni avverse sono state identificate attraverso la sorveglianza post-marketing, ma non segnalati come eventi correlati al farmaco per i pazienti trattati con efavirenz in 16 studi clinici. La categoria di frequenza di rara è stata definita per una linea guida su Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) (rev. 2, Sept 2009) sulla base di un limite superiore stimato dell'intervallo 95 di confidenza per 0 eventi dato il numero di pazienti trattati con efavirenz in questi studi clinici (n3,969). Negli studi clinici, il 26 dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz ha manifestato rash cutanei rispetto ai 17 dei pazienti dei gruppi di controllo. Eruzione cutanea è stata considerata correlati al trattamento in 18 dei pazienti trattati con efavirenz. colpito da rash grave in meno di 1 dei pazienti trattati con efavirenz, e 1,7 interrotto la terapia a causa del rash. L'incidenza di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stato di circa 0,1. Eruzioni cutanee sono generalmente lievi-to-moderate eruzioni cutanee maculopapulari che si verificano entro le prime due settimane di terapia con efavirenz. Nella maggior parte dei pazienti eruzione cutanea si risolve senza interrompere la terapia con efavirenz entro un mese. Efavirenz può essere ripreso nei pazienti che interrompono la terapia a causa del rash. L'uso di antistaminici e / o corticosteroidi appropriate è consigliato quando efavirenz viene riavviato. L'esperienza con efavirenz in pazienti che hanno interrotto altri farmaci antiretrovirali della classe NNRTI è limitata. tassi riportati di rash ricorrente a seguito di un passaggio da nevirapina alla terapia efavirenz, basati principalmente su dati di coorte retrospettivi dalla letteratura pubblicata, vanno da 13 a 18, paragonabile al tasso osservato nei pazienti trattati con efavirenz negli studi clinici. (Vedere paragrafo 4.4.) Reazioni avverse psichiatriche gravi sono stati riportati in pazienti trattati con efavirenz. In studi clinici controllati, la frequenza di specifici eventi psichiatrici gravi sono stati: I pazienti con una storia di disturbi psichiatrici sembrano essere a maggior rischio di queste gravi reazioni avverse psichiatriche con frequenze che vanno da 0,3 per reazioni maniacali a 2,0 per grave depressione e ideazione suicidaria. Ci sono state anche segnalazioni post-marketing di morte per suicidio, episodi deliranti e comportamento simil-psicotico. sintomi del sistema nervoso Negli studi clinici controllati, spesso segnalate reazioni avverse inclusi, ma non sono limitati a vertigini, insonnia, sonnolenza, difficoltà di concentrazione e anormale attività onirica. sintomi del sistema nervoso di intensità da moderata a grave sono stati riportati da 19 (grave 2) dei pazienti rispetto al 9 (grave 1) dei pazienti del gruppo di controllo. Negli studi clinici 2 dei pazienti trattati con efavirenz ha interrotto la terapia a causa di tali sintomi. sintomi del sistema nervoso insorgono di solito durante i primi uno o due giorni di terapia e in genere si risolvono dopo le prime 2 - 4 settimane. In uno studio su volontari non infetti, un rappresentante nervoso sintomo sistema ha avuto un tempo medio di elevazione 1 ora dopo la somministrazione e una durata media di 3 ore. sintomi del sistema nervoso possono verificarsi più frequentemente quando efavirenz viene assunto durante i pasti, eventualmente, a causa di un aumento dei livelli plasmatici di efavirenz (vedere paragrafo 5.2). Dosaggio al momento di coricarsi sembra migliorare la tollerabilità di questi sintomi e può essere consigliato durante le prime settimane di terapia e nei pazienti che continuano ad accusare questi sintomi (vedere paragrafo 4.2). La riduzione della dose o la suddivisione della dose giornaliera non ha dimostrato di fornire benefici. L'analisi dei dati a lungo termine ha dimostrato che, al di là di 24 settimane di terapia, l'incidenza di nuova insorgenza dei sintomi del sistema nervoso tra i pazienti trattati con efavirenz sono stati generalmente simili a quelli nel braccio di controllo. Alcune delle segnalazioni postmarketing di insufficienza epatica, inclusi i casi in pazienti senza malattia epatica pre-esistente o di altri fattori di rischio identificabili, sono stati caratterizzati da un decorso fulminante, procedendo in alcuni casi al trapianto o morte. Immune riattivazione sindrome in HIV pazienti con deficienza immunitaria grave infezione al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali possono sorgere. Nei pazienti con deficienza immunitaria grave infezione da HIV al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali possono sorgere. malattie autoimmuni (come il morbo di Graves) sono stati riportati anche però, il tempo segnalato per esordio è più variabile e questi eventi può verificarsi molti mesi dall'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Lipodistrofia e anomalie metaboliche La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia mammaria e accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo). La terapia antiretrovirale combinata è stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4). sono stati riportati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV avanzata o esposizione a lungo termine a terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Test di laboratorio Anomalie enzimi epatici. aumenti di AST e ALT superiori a cinque volte il limite superiore del range di normalità (ULN) sono stati osservati nel 3 su 1.008 pazienti trattati con 600 mg di efavirenz (5-8 dopo il trattamento a lungo termine nello studio 006). Analoghi aumenti sono stati osservati nei pazienti trattati con regimi di controllo (5 dopo il trattamento a lungo termine). Aumenti di GGT a maggiore di cinque volte ULN sono stati osservati in 4 di tutti i pazienti trattati con 600 mg di efavirenz e 1,5-2 dei pazienti trattati con il controllo (7 dei pazienti trattati con efavirenz e 3 di pazienti di controllo trattati con dopo-lungo termine trattamento). Aumenti isolati della GGT nei pazienti trattati con efavirenz può riflettere induzione enzimatica. Nello studio a lungo termine (006), 1 dei pazienti in ciascun braccio di trattamento interrotto a causa di disturbi epatici o del sistema biliare. Amilasi. nella sperimentazione clinica sottogruppo di 1.008 pazienti, aumenti asintomatici dei livelli di amilasi sierica superiori a 1,5 volte il limite superiore del valore normale sono stati osservati in 10 dei pazienti trattati con efavirenz e 6 dei pazienti trattati con regimi di controllo. Il significato clinico degli aumenti asintomatici dell'amilasi sierica non è noto. Lipidi. aumento del colesterolo totale di 10-20 sono stati osservati in alcuni volontari non infetti trattati con efavirenz. Negli studi clinici di vari regimi contenenti efavirenz in pazienti naive per trattamenti, colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi e aumentato nel corso di 48 settimane di trattamento (21-31, 23-34, e 23-49, rispettivamente). La proporzione di pazienti con un rapporto colesterolo totale / colesterolo HDL superiore a 5 è rimasta invariata. L'entità delle variazioni dei livelli lipidici può essere influenzata da fattori quali la durata della terapia e altri componenti del regime antiretrovirale. Gli effetti indesiderati nei bambini sono stati generalmente simili a quelle dei pazienti adulti. Rash è stata riportata più frequentemente nei bambini (59 di 182 (32) trattati con efavirenz) ed era più spesso di grado superiore che negli adulti (rash grave è stato riportato in 6 di 182 (3.3) dei bambini). Profilassi con opportuni antistaminici prima di iniziare la terapia con efavirenz nei bambini può essere considerato. Altri enzimi epatici popolazioni speciali in epatite B o pazienti co-infetti C. nei dati a lungo termine dallo studio 006, 137 pazienti trattati con regimi contenenti efavirenz (durata mediana della terapia, 68 settimane) e 84 trattati con un regime di controllo (durata media, 56 settimane) erano sieropositivi allo screening per l'epatite B ( antigene di superficie) e / o C (epatite C anticorpo positivo). Tra i pazienti co-infetti in studio 006, aumenti delle AST superiori a cinque volte ULN sviluppate in 13 dei pazienti trattati con efavirenz e nel 7 di controllo e aumenti delle ALT superiori a cinque volte ULN sviluppati in 20 e 7, rispettivamente. Tra i pazienti co-infetti, 3 di quelli trattati con efavirenz e 2 nel braccio di controllo interrotto a causa di disturbi epatici (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione di reazioni avverse sospette segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso la Yellow Card Scheme a: www. mhra. gov. uk/yellowcard. Alcuni pazienti che hanno ingerito accidentalmente 600 mg due volte al giorno hanno riportato un aumento dei sintomi del sistema nervoso. Un paziente ha riportato contrazioni muscolari involontarie. Il trattamento del sovradosaggio di efavirenz consiste in misure generali di supporto, tra cui il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione dello stato clinico dei pazienti. La somministrazione di carbone attivo può essere utilizzato per promuovere l'eliminazione di efavirenz non assorbito. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con efavirenz. Poiché efavirenz è altamente legato alle proteine, la dialisi è improbabile che a eliminare quantità significative di farmaco dal sangue. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici. codice ATC: J05AG03 Meccanismo d'azione efavirenz è un NNRTI dell'HIV-1. Efavirenz è un inibitore non competitivo del virus HIV-1 trascrittasi inversa (RT) e non inibisce significativamente l'HIV-2 RT o DNA polimerasi cellulare (). La concentrazione libera di efavirenz richiesta per 90-95 l'inibizione di tipo selvaggio o di laboratorio zidovudina-resistenti e isolati clinici in vitro variava 0,46-6,8 nM in linee cellulari linfoblastoidi culture, le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) e macrofagi / monociti. La potenza di efavirenz in colture cellulari contro le varianti virali con sostituzioni di aminoacidi nelle posizioni 48, 108, 179, 181 o 236 in RT o varianti con sostituzioni di aminoacidi nella proteasi era simile a quella osservata contro il tipo selvaggio ceppi virali. Le uniche sostituzioni che hanno portato alla massima resistenza a efavirenz nelle colture cellulari corrispondono a un cambiamento leucina a isoleucina nella posizione 100 (L100I, 17 alla resistenza di 22 volte) e una lisina-to-asparagina alla posizione 103 (K103N, 18 alla resistenza 33 volte). perdita superiore a 100 volte di sensibilità è stata osservata contro l'HIV varianti esprimere K103N oltre ad altre sostituzioni di aminoacidi a RT. K103N è stata la sostituzione osservata più frequentemente RT di isolati virali in pazienti che hanno avuto un rimbalzo significativo della carica virale durante gli studi clinici di efavirenz in combinazione con indinavir o zidovudina lamivudina. Questa mutazione è stata osservata in 90 dei pazienti trattati con efavirenz con fallimento virologico. Sostituzioni a temperatura ambiente posiziona 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225 sono stati anche osservati, ma a frequenze più basse, e spesso solo in combinazione con K103N. Il modello di sostituzioni di aminoacidi in RT associate a resistenza a efavirenz è indipendente dagli altri farmaci antivirali usati in combinazione con efavirenz. profili di resistenza crociata per efavirenz, nevirapina e delavirdina in colture cellulari hanno dimostrato che la sostituzione K103N conferisce una perdita di sensibilità a tutti e tre gli NNRTI. Due dei tre isolati clinici resistenti alla delavirdina esaminati hanno presentato resistenza crociata a efavirenz e contenevano la sostituzione K103N. Un terzo isolato, che presentava una sostituzione alla posizione 236 della RT non era cross-resistenti a efavirenz. isolati virali ottenuti da PBMC di pazienti arruolati negli studi clinici con efavirenz che hanno mostrato evidenza di fallimento del trattamento (ritorno della carica virale) sono stati valutati per la suscettibilità agli NNRTI. Tredici isolati precedentemente caratterizzati come efavirenz-resistenti erano anche resistenti alla nevirapina e delavirdina. Cinque di questi isolati resistenti agli NNRTI trovati ad avere K103N o una sostituzione valina a isoleucina nella posizione 108 (V108I) dell'RT. Tre di fallimento del trattamento con efavirenz isolati testati sono rimasti sensibili a efavirenz in colture cellulari ed erano anche sensibili alla nevirapina e delavirdina. La potenziale resistenza crociata tra efavirenz e PI è scarsa, a causa dei diversi obiettivi enzimatici coinvolti. Il potenziale di resistenza crociata tra efavirenz e NRTI è scarsa, a causa dei diversi siti di legame sul bersaglio e il meccanismo d'azione. Efavirenz non è stato studiato in studi controllati in pazienti con malattia da HIV avanzata, vale a dire con conta CD4 50 cellule / mm 3 o in PI o NNRTI sperimentato pazienti. L'esperienza clinica in studi controllati con combinazioni che includano didanosina e zalcitabina. Due studi controllati (006 e ACTG 364) di circa un durata di un anno con efavirenz in associazione con NRTI e / o PI, hanno dimostrato la riduzione della carica virale al di sotto del limite di quantificazione del test e l'aumento dei linfociti CD4 in terapia antiretrovirale-na la dose di indinavir era di 1.000 mg ogni 8 ore se usato con efavirenz e di 800 mg ogni 8 ore se usato senza efavirenz. La dose di nelfinavir era di 750 mg tre volte al giorno. Le dosi standard di NRTI trovati ogni 12 ore sono stati usati in ciascuno di questi studi. Studio 006, uno studio randomizzato, in aperto, rispetto efavirenz zidovudina lamivudina o indinavir efavirenz con indinavir zidovudina lamivudina in 1.266 pazienti che sono stati tenuti a essere efavirenz-, NNRTI e PI-naive all'inizio dello studio. La conta delle cellule CD4 al basale media era di 341 cellule / mm 3 e la linea di base di livello di HIV-RNA era di 60.250 copie / ml. I risultati di efficacia per lo studio 006 su un sottogruppo di 614 pazienti che erano stati arruolati per almeno 48 settimane si trovano nella tabella 2. Nell'analisi delle percentuali di risposta (non completato equivale a insuccesso NC F), i pazienti che hanno chiuso il primo studio per qualsiasi ragione, o che avevano una misura di HIV-RNA mancante che era o preceduta o seguita da una misura superiore al limite di quantificazione del test sono stati considerati avere HIV-RNA superiore a 50 o superiore a 400 copie / ml al momento del dato mancante. Tabella 2: Risultati dell'efficacia per lo studio 006 un NC F, fallimento noncompleter. b C. I. intervallo di confidenza. c S. E.M. errore standard della media. d EFV, ZDV efavirenz, zidovudina 3TC, lamivudina Idv, indinavir. I risultati a lungo termine a 168 settimane di studio 006 (160 pazienti hanno completato lo studio sul trattamento con EFVIDV, 196 pazienti con EFVZDV3TC e 127 pazienti con IDVZDV3TC, rispettivamente), suggeriscono durata della risposta in termini di proporzione di pazienti con HIV RNA 50 copie / ml e in termini di variazione media della conta delle cellule CD4 al basale. I risultati di efficacia per gli studi ACTG 364 e 020 sono illustrati nella tabella 3. studio ACTG 364 arruolati 196 pazienti che erano stati trattati con NRTI ma non con PI o NNRTI. Lo studio 020 arruolati 327 pazienti che erano stati trattati con NRTI ma non con PI o NNRTI. I medici sono stati autorizzati a cambiare i loro pazienti un regime di NRTI al momento dell'ingresso nello studio. i tassi di risposta è stato massimo nei pazienti che hanno acceso NRTI. Tabella 3: risultati di efficacia per gli studi ACTG 364 e 020 Risposta (CN F a) un NC F, noncompleter fallimento. b EFV, ZDV efavirenz, zidovudina 3TC, lamivudina Idv, indinavir NRTI, nucleoside inibitore della trascrittasi inversa NFV, nelfinavir. c C. I. intervallo di confidenza per la proporzione di pazienti in risposta. d S. E.M. errore standard della media. Studio AI266922 era uno studio in aperto per valutare la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l'attività antivirale di SUSTIVA in combinazione con didanosina ed emtricitabina in pazienti pediatrici antiretrovirali-naive e - experienced. Trentasette pazienti 3 mesi a 6 anni di età (mediana 0,7 anni) sono stati trattati con SUSTIVA. Al basale, una mediana plasmatica di HIV-1 RNA era 5,88 log 10 copie / ml, conta mediana delle cellule CD4 era di 1144 cellule / mm 3 e percentuale di CD4 mediana era 25. Il tempo mediano di terapia studio è stato 132 settimane 27 dei pazienti ha interrotto prima della Settimana 48. Utilizzando l'analisi ITT, le proporzioni di pazienti con HIV RNA 50 copie / ml alla settimana 48 sono stati 57 (21/37) e 46 (17/37), rispettivamente. L'aumento medio dal basale CD4 a 48 settimane era di 215 cellule / mm 3 e l'aumento medio in percentuale di CD4 era 6. Studio PACTG 1021 è stato uno studio in aperto per valutare la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l'attività antivirale di SUSTIVA in combinazione con didanosina ed emtricitabina in pazienti pediatrici che erano terapia antiretrovirale ingenuo. Quaranta-tre pazienti dai 3 mesi ai 21 anni di età (mediana 9,6 anni) sono stati trattati con SUSTIVA. Al basale, una mediana plasmatica di HIV-1 RNA era 4,8 log 10 copie / ml, conta mediana delle cellule CD4 era di 367 cellule / mm 3 e percentuale di CD4 mediana era 18. Il tempo mediano di terapia studio è stato 181 settimane 16 dei pazienti ha interrotto prima della Settimana 48. Utilizzando l'analisi ITT, le proporzioni di pazienti con HIV RNA 50 copie / ml alla settimana 48 sono stati 77 (33/43) e 70 (30/43), rispettivamente. L'aumento medio dal basale CD4 a 48 settimane di terapia era di 238 cellule / mm 3 e l'aumento medio in percentuale di CD4 era 13. Studio PACTG 382 era uno studio in aperto per valutare la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l'attività antivirale di SUSTIVA in associazione con nelfinavir ed un NRTI nei pazienti pediatrici antiretrovirali-naive e NRTI-esperti. Un centinaio di due pazienti da 3 mesi a 16 anni (mediana 5,7 anni) sono stati trattati con SUSTIVA. L'ottanta per cento dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia antiretrovirale. Al basale, una mediana plasmatica di HIV-1 RNA era 4,57 log 10 copie / ml, conta mediana delle cellule CD4 era di 755 cellule / mm 3 e CD4 percentuale era 30. Il tempo mediano di terapia studio è stato di 118 settimane 25 dei pazienti ha interrotto prima della Settimana 48. Utilizzando l'analisi ITT, la percentuale complessiva di pazienti con HIV RNA 50 copie / ml alla settimana 48 erano 57 (58/102) e 43 (44/102), rispettivamente. L'aumento medio dal basale CD4 a 48 settimane di terapia era di 128 cellule / mm 3 e l'aumento medio in percentuale di CD4 era di 5. 5.2 proprietà farmacocinetiche concentrazioni plasmatiche di picco di efavirenz di 1.6 - 9.1 gli incrementi sono stati meno che proporzionale suggerendo assorbimento diminuito a dosi più elevate. Tempo al picco delle concentrazioni plasmatiche (3 - 5 ore) non ha subito variazioni a seguito di somministrazione multipla e le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono state raggiunte in 6 - 7 giorni. Nei pazienti infetti da HIV, allo stato stazionario, significare C max. significare C min. e significa AUC erano lineare con 200 mg, 400 mg e 600 mg dosi giornaliere. In 35 pazienti trattati con efavirenz 600 mg una volta al giorno, allo stato stazionario C max era 12.9 h (40). L'AUC e la Cmax di una singola dose di 600 mg di compresse rivestite con film efavirenz in volontari non infetti è aumentata di 28 (90 CI: 22-33) e 79 (90 CI: 58-102), rispettivamente, quando somministrato con un alto Non tutte le confezioni possono essere commercializzate.
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